La syncytin-1, nota anche come enverina, è una proteina presente nell’uomo e in altri primati codificata dal gene ERVW-1 (gruppo 1 endogeno del retrovirus endogeno). Syncytin-1 è una proteina di fusione cellula-cellula la cui funzione è meglio caratterizzata nello sviluppo placentare. La placenta a sua volta aiuta l’attaccamento dell’embrione all’utero e la creazione di un apporto di nutrienti.
Il gene che codifica per questa proteina è un elemento retrovirale endogeno che è il residuo di un’antica infezione retrovirale integrata nella linea germinale dei primati. Nel caso della syncytin-1 (che si trova negli umani, nelle scimmie e nel Vecchio mondo ma non nelle scimmie del Nuovo Mondo), questa integrazione è probabilmente avvenuta più di 25 milioni di anni fa. Syncytin-1 è una delle due proteine note di synytytin espresse nei primati di catarrhini (l’altra è syncytin-2) e una delle molte syncytins catturate e addomesticate in più occasioni nel tempo evolutivo in diverse specie di mammiferi. Ciò è analogo all’incorporazione di alcune specie batteriche nelle cellule eucariotiche nel corso dell’evoluzione che alla fine si sono sviluppate in mitocondri.
ERVW-1 si trova all’interno di ERVWE1, un provirus a lunghezza intera sul cromosoma 7 nel locus 7q21.2 affiancato da lunghe ripetizioni terminali (LTR) ed è preceduto dal bavaglio ERVW1 (gruppo AntiGen) e pol (POLmerase) all’interno del provirus, entrambi i quali contiene mutazioni senza senso che le rendono non codificanti.
La sincitina-1 è anche implicata in una serie di patologie neurologiche, in particolare la sclerosi multipla, come immunogeno.
Sviluppo placentare
La fusione di trofoblasto mediata da syncytin-1 è essenziale per il normale sviluppo placentare. La placenta è composta da due strati cellulari: strato di citotrofoblasto e sintitofotrofoblasto. I citotrofoblasti sono cellule in continuo divario, non differenziate e i sinitiotrofoblasti sono cellule completamente differenziate, non divisibili, fuse. L’espressione di syncytin-1 sulla superficie dei citotrofoblasti e dei syncytiotrophoblasts media la fusione. Lo strato di syncytiotrophoblast è l’interfaccia necessaria tra l’embrione in via di sviluppo e l’afflusso di sangue materno, consentendo lo scambio di nutrienti e rifiuti e bloccando l’invasione delle cellule immunitarie materne, prevenendo il rigetto immunitario del feto. I syncytiotrophoblasts sono costretti a senescenza dalla fusione. Pertanto, la proliferazione dei citotrofoblasti è necessaria per la crescita e il mantenimento dello strato di sinciziotrofoblasto. L’espressione della sincitina-1 nei citotrofoblasti promuove la transizione e la proliferazione di G1 / S garantendo in tal modo un continuo reintegro del pool di citotrofoblasti. Il nome syncytin deriva dal suo coinvolgimento nella formazione del syncytium, il protoplasma multitucleare del syncytiotrophoblast. Esiste un’altra proteina endogena della busta retrovirale espressa nella placenta da una diversa famiglia ERV: la sinccina-2 (di HERV-FRD).
Recettore
Il recettore della sinccina-1 è il trasportatore di aminoacidi Na-dipendente 2 (ASCT2 o SLC1A5). Questo recettore colloca la sincitina-1 in un grande gruppo di interferenza virale chiamato gruppo di interferenza del recettore di tipo D (RDR) dei mammiferi retrovirali. Syncytin-1 ha dimostrato di interferire con l’infezione virale in vitro dal virus della necrosi della milza del membro del gruppo di interferenza RDR. Syncytin-1 può anche riconoscere ASCT1 o SLC1A4, ma questo recettore non è un recettore per il gruppo di interferenza RDR. Gli studi di mutazione di syncytin-1 e di ASCT2 hanno fornito informazioni su potenziali domini e determinanti di legame del recettore. Un dominio di legame recettore putativo è stato identificato in syncytin-1 ai residui 117-144. La sequenza di aminoacidi in questa regione è ben conservata tra i membri del gruppo di interferenza RDR. Il motivo SDGGGX2DX2R è presente in tutti i membri del gruppo di interferenza RDR all’interno di questa regione conservata e può svolgere un ruolo importante nell’associazione. Prove preliminari con il virus della necrosi della sincitina-1 e della milza indicano che questo motivo contiene i determinanti del legame ASCT2.
Il più grande ectodominio di ASCT1 e ASCT2, loop extracellulare 2 (ECL2), contiene al suo terminale C una regione ipervariabile di 21 residui tra recettori umani, topo e criceto. Questa regione ha dimostrato di conferire specificità al legame del recettore da parte della maggior parte dei membri del gruppo di interferenza RDR. Sia il modello di glicosilazione che le differenze di sequenza aminoacidica tra recettori umani e roditori sono determinanti nella suscettibilità alle infezioni da parte dei membri del gruppo di interferenza RDR. Le cellule che esprimono ASCT1 murino (topo) sono sensibili solo alla sincitina-1 e ad un’altra proteina endovena retrovirale endovena (quella del retrovrio endogeno del babbuino) e ASCT1 umana ha dimostrato di legare solo la sincitina-1. Sono necessarie ulteriori ricerche per chiarire i determinanti del legame ASCT e RDR.
Struttura
Syncytin-1 condivide molti elementi strutturali con glicoproteine retrovirali di classe I (come, virus della leucemia murina gp, Ebolavirus gp e HIV gp120, gp41). È composto da una subunità di superficie (SU) e da una subunità transmembrana (TM), separate da un sito di scissione della furina. Le due subunità formano un eterodimero e sono probabilmente collegate da un legame disolfuro tra due motivi ricchi di cisteina conservati: CXXC in SU e CX6CC in TM. Questo eterodimero probabilmente forma un omotrimero sulla superficie cellulare. Syncytin-1 TM contiene il peptide di fusione e due ripetizioni dell’eptad separate da una regione di inversione di catena comune alle glicoproteine retrovirali di classe I. Syncytin-1 è una proteina di membrana a passaggio singolo e ha una coda citoplasmatica relativamente lunga; tuttavia, è stato dimostrato che il troncamento della coda citoplasmatica a soli 14 residui aumenta l’attività fusogenica, indicando che il suo C-terminale è probabilmente coinvolto nella modulazione dell’attività di fusione.
Significato clinico
Pre-eclampsia
Le condizioni ipossiche caratteristiche della pre-eclampsia e della IUGR sono associate all’espressione anormale della sincitina-1 nelle cellule trofoblasto e il tessuto placentare pre-eclamptico ha livelli ridotti di espressione della sincitina-1. L’espressione anomala della sincitina-1 svolge probabilmente un ruolo importante nelle patologie della placenta.
Patologie neurologiche
ERVW-1 è un singolo locus all’interno della famiglia HERV-W che codifica una proteina env completamente funzionale. L’espressione di mRNA e proteine del locus ERVW-1 nel tessuto neurale è implicata nella neurodegenerazione e nello sviluppo della sclerosi multipla. La proteina dell’involucro della sclerosi multipla simile al retrovirus come le particelle (MSRV) condivide un’alta somiglianza di sequenza con la sincitina-1 codificata ERVW-1 ed è stata a lungo studiata come un fattore importante nella patogenesi della SM. Il locus genico di MSRV env non è stato determinato.
Prove preliminari implicano l’espressione aberrante di ERVW-1 nei neuroni e nelle cellule gliali e l’espressione aberrante delle proteine cellulari mediata da HERV-W LTR nella patogenesi del disturbo bipolare e della schizofrenia.
Fonte: da wikiita.com
Link: https://wikiita.com/syncytin1
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SINCITINA-1. TESI DI DOTTORATO DI ASTONE VITO
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Relatore. Prof.ssa Dolei, Antonina
La sincitina-1 del retrovirus endogeno ERVWE1 è indotta dall’attivazione di NF-κB ad opera di TNFα in un modello di astrociti umani
Riassunto
La sincitina-1 ha un ruolo fisiologico durante le prime fasi della gravidanza.
Questa proteina è responsabile della fusione dei trofoblasti nello strato multinucleato dei sincizioblasti placentari, in modo da permettere l’impianto dell’embrione umano. In aggiunta, è stato proposto che la sua (iper)espressione, a livello del tessuto nervoso, sia implicata nel processo neuroinfiammatorio della sclerosi multipla.
È codificata dal gene env di un retrovirus endogeno umano, appartenente alla famiglia degli HERV-W (ERVWE1), situato sul cromosoma 7q21-22, in una regione considerata ad alta suscettibilità genetica per la sclerosi multipla.
Il meccanismo di regolazione di ERVW1 nel tessuto nervoso rimane da identificare.
Per comprendere più approfonditamente i meccanismi di espressione della sincitina-1, sono state dapprima analizzate le sequenze del promotore in pazienti con sclerosi multipla e in controlli sani. L’allineamento delle varie sequenze ha escluso che l’incremento dell’espressione della sincitina-1, in pazienti con sclerosi multipla, sia dovuto a differenze nel promotore di ERVWE1, ma piuttosto ad una attivazione differenziale del gene, dovuta presumibilmente al microambiente infiammatorio.
Poiché esiste un collegamento fra alcune citochine e l’andamento della sclerosi multipla, si è cercato di individuare una correlazione tra citochine di particolare rilevanza nella sclerosi multipla e la regolazione del promotore della sincitina-1, in un modello cellulare di astrociti umani (cellule U-87MG).
L’utilizzo di plasmidi col gene reporter per la luciferasi ha permesso di osservare che le citochine che “favoriscono” la sclerosi multipla (TNF-α, interferon-γ, interleuchina 1 e 6) attivano il promotore di ERVWE1; in opposizione, l’interferon β (protettivo e usato in terapia della sclerosi multipla) ha un’azione inibitoria.
Gli effetti delle citochine sono stati drasticamente ridotti tramite la delezione della parte cellulare del promotore (URE), rilevando la presenza di siti di legame cruciali per fattori di trascrizione quali NF-κB e individuando nella regione URE il ruolo principale nella regolazione del promotore.
In particolare è stato osservato che il TNFα è in grado di attivare il promotore di ERVWE1 attraverso la via di NF-κB, come confermato dai risultati dell’EMSA e dell’immunoprecipitazione della cromatina.
Questi saggi hanno dimostrato il legame specifico tra la subunità p65 di NF-κB e la corrispondente sequenza di DNA del promotore.
Gli effetti del TNFα sono stati completamente aboliti (siRNA) silenziando selettivamente il gene della subunità p65 di NF-κB. Nel loro insieme questi risultati illustrano come nella sclerosi multipla l’induzione della sincitina-1 sia regolata dalla regione URE del promotore, attraverso la via di NF-κB, attivata dell’azione del TNFα.
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Fonte: da archivio digitale delle tesi discusse presso l’Università di Pisa